帖木儿移向永昌支援庆阳，但庆阳在不久后被明军攻克。

同年十二月，扩廓帖木儿带兵包围了明将张温据守的兰州。明军派出的援军被扩廓帖木儿全歼，援军将领于光也被杀害。

在这种情况下，明朝立即于至正三十年（1370年，洪武三年）正月开始策划北伐。在制定进攻方略时，包括徐达在内的所有将领都异口同声地建议大军直扑应昌，逼扩廓帖木儿从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与扩廓帖木儿交锋。

但明太祖朱元璋力排众议，命令明军兵分两路。西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，伺机歼灭扩廓帖木儿；东路由左副将军李文忠直捣应昌。这是使元朝“彼此自救，不暇应援”的方略。

当时扩廓帖木儿虽击溃明朝援军，但无法攻陷兰州，遂移驻安定，“纵游兵四出虏掠，民颇被其扰”。

徐达出师以后，于至正三十年（1370年，洪武三年）四月到达安定，在沈儿峪安营扎寨，“与王保保隔深沟而垒，日数交战”，徐达命令诸将每夜不断制造噪音骚扰扩廓帖木儿的军营，使扩廓帖木儿的部队每夜不得休息。数日后的一夜却偃旗息鼓，扩廓帖木儿的部队连日不得休息，于是纷纷昏睡，这时徐达整众出战，大败扩廓帖木儿，生擒其部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等，扩廓帖木儿仅与其妻子数人逃窜，至黄河时得流木以渡，遂出宁夏奔和林。

徐达遣都督郭英追至宁夏，不及而还。明军沈儿峪之战中俘获元朝官吏1865人，将校士卒84500余人，马15280匹及大量驼骡驴杂畜。与此同时元顺帝驾崩，明将李文忠趁机奇袭应昌，元朝新帝爱猷识理达腊仅以数十骑北逃。

爱猷识理达腊和扩廓帖木儿在和林会合，君臣为了匡复元朝的大业，捐弃前嫌，重归于好。

昭宗爱猷识理达腊继续以扩廓帖木儿为中书右丞相，商讨恢复之计。明朝将扩廓帖木儿视为心腹大患，认为“王保保狡猾狙诈，使其在，终必为寇，不如取之，永清沙漠”，所以便有了宣光二年（1372年，洪武五年）的明军三路北伐行动。

15万明军分为三路，中路大将军徐达由雁门直趋和林，摧毁元朝的指挥部；东路左副将军李文忠由居庸关至应昌，然后直扑土拉河，从西北面袭击和林；西路征西将军冯胜出金兰取甘肃，作为疑兵，令元朝摸不清明军的真实目的。

面对明朝一口吃掉北元的企图，扩廓帖木儿沉着应战，他用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深。徐达的先锋蓝玉出雁门后，在野马川遇到元军，追至乱山，取得了小胜。接着到了土剌河，遭遇扩廓帖木儿，扩廓帖木儿佯败后逃走。

他亲自率领小部队且战且退，把明军引向和林，而他手下的大将贺宗哲率领主力在和林以逸待劳。

最后扩廓帖木儿与贺宗哲会合，在漠北成功伏击明军，明军战死万余人（一说数万人）。东路军李文忠一直打到胪朐河，接着在土剌河击溃哈剌章等，进至拉鲁浑河畔的称海，被元军包围，李文忠勉强撤退，损失惨重。只有西路明军冯胜取得胜利。

这次战役挫败了明军的锐气，保住了北元的命脉，是扩廓帖木儿所取得的最辉煌的战绩。

此役对明朝造成很大的阴影，“自是明兵希出塞矣”；而元昭宗也高度评价扩廓帖木儿使元朝“几于中兴”，更加倚重他。

但是扩廓帖木儿回天乏术，难以对明朝发动全面攻击，只在宣光三年（1373年，洪武六年）在长城沿线发动一些小规模的骚扰。此后他的事迹无考，史书只记载他在宣光五年（1375年，洪武八年）八月死于哈剌那海之衙庭。然而，高丽在宣光六年（1376年，洪武九年）十月收到了“都总兵、河南王、中书右丞相”扩廓帖木儿的信，从信中提到“令先君（恭愍王）去世，今已二年”及宣光六年