玄武门之变。贞观年间历任左武侯大将军，领吏部尚书，拜尚书右仆射，迁司空、司徒兼侍中、检校中书令，封赵国公，图形凌烟阁，位列第一。

立储之争时，支持外甥唐高宗，成为顾命大臣。永徽年间，拜太尉、同平章事，主持修订《唐律疏议》，冤杀吴王李恪，反对“废王立武”。

显庆四年（659年）为许敬宗所诬，削爵流放黔州（今重庆市），自缢而死。上元元年，追复官爵，陪葬昭陵。

唐太宗李世民在位时曾说过:无忌聪明鉴悟，雅有武略。昔黄帝得力牧而为五帝先，夏禹得咎繇而为三王祖，齐桓得管仲而为五伯长。朕自居藩邸，公为腹心，遂得廓清宇内，君临天下。司空、齐国公无忌等，并策名运始，功参缔构，义贯休戚，效彰夷险，嘉庸懿绩，简于朕心。无忌善避嫌疑，应对敏速，求之古人，亦当无比；而总兵攻战，非所长也。无忌尽忠于我，我有天下，多是此人力。